версия для слабовидящих

ОГБУЗ "Смоленский центр
профилактики и борьбы со СПИД"

Телефон
доверия
(4812) 27-10-35
г.Смоленск, ул. Фрунзе,40
altЭпидситуация
С 1987 года по 2018 год включительно в Смоленской области было выявлено 3764 ВИЧ-инфицированных, из них 227 – в 2018 году.

18.10.2018

Всероссийская акция «Тест на ВИЧ: Экспедиция»

С 28 по 31 сентября на территории Смоленской области состоится Всероссийская акция «Тест на ВИЧ: Экспедиция».

04.09.2018

Памятка для граждан о гарантиях бесплатного оказания медицинской помощи

В разделе "Информация для пациентов" размещена "Памятка для граждан о гарантиях бесплатного оказания медицинской помощи"

Новые разработки

Лекарства » Новые разработки

Новые разработки

Сенекривирок (CVC, TAK-652, TBR-652)
Сенекривирок — новый антиретровирусный препарат, он является ингибитором CCR5 и CCR2 рецепторов. Препарат разработан и исследуется совместно силами компаний Takeda Pharmaceutical и Tobira Therapeutics.
Результаты исследований фазы IIa были представлены на CROI в 2010 году, а данные фазы IIb — на CROI 2013 в Атланте. Подробнее: CROI2013: новый ингибитор CCR5 сенекривирок — результаты испытаний фазы IIb.
TAF (tenofovir alafenamide, ранее — GS-7340) — пролекарство* тенофовира, разработано компанией Gilead. Относится к нуклеотидным ингибиторам обратной транскриптазы (NtRTI). Механизм действия GS-7340 такой же, как и у тенофовира, но в исследованиях было показано, что в сравнении с тенофовиром сопоставимая противовирусная активность обнаруживалась в 10 раз меньших дозах.
В 2004 году Gilead объявили[1], что сворачивают исследования GS-7340, т.к. «компания не считает, что профиль препарата не имеет значительных преимуществ». Однако в последние годы разработчик пересмотрел отношение к потенциалу S-7340.
Сегодня GS-7340 входит в состав двух перспективных разработок.
24 января 2012 года начата вторая фаза испытаний новой комбинации с фиксированными дозами, включающими кобицистат, эмтрицитабин, элвитегравир и GS-7340 [2].
Фактически дизайн препарата повторяет разработку Gilead «Quad» (кобицистат, эмтрицитабин, элвитегравир, тенофовир), но тенофовир заменен GS-7340.
В анонсированное двойное слепое рандомизированное исследование включено 150 пациентов. В течение 48 недель одна группа (n=100) будет получать один раз в день таблетку, содержащую 10 мг GS-7340, 150 мг кобицистата, 150 мг элвитегравира и 200 мг эмтрицитабина; вторая группа (n=50) будет получать один раз в день комбинацию Quad (тенофовир 300 мг/ кобицистат 150 мг/ элвитегравир 150 мг / эмтрицитабин 200 мг).
В соответствии с требованиями FDA, первичной конечной точкой исследования является доля пациентов, достигшая вирусной нагрузки (ВН) менее 50 копий / мл к 24 неделе терапии. Вторичные конечные точки — доля пациентов с ВН менее 50 копий / мл к 48 неделе терапии, изменения ВН к 24 и 48 неделям, изменение уровня CD4+ клеток.
В 2012 году компания Gilead совместно с Tibotec Pharmaceuticals планирует начать испытания еще одного комбинированного препарата с фиксированными дозами, в состав которого входит GS-7340, дарунавир, эмтрицитабин и кобицистат[3].
В октябре 2012 года Gilead объявила о результатах II фазы исследований GS-7340 в составе комбинированного препарата GS-7340 / элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабин.
Исследование II фазы показало, что режим на позволял эффективно достигать подавления репликации ВИЧ — первичной конечной точкой исследования являлось достижение неопределяемой вирусной нагрузки (уровня <50 копий/мл, процент пациентов) к 24 неделе терапии. Кроме того, исследуемый режим не показал статистически значимых различий в профиле безопасности по сравнению с компаратором.
В конце января 2013 года Gilead объявила о начале первой из двух запланированных клинических испытаний GS-7340 III фазы (Исследование 104). GS-7340 получил название TAF (tenofovir alafenamide), и в первой части III фазы испытаний препарат будет исследоваться в составе комбинированного лекарственного средства, включающего TAF 10 мг / элвитегравир 150 мг / кобицистат 150 мг / эмтрицитабин 200 по сравнению с новым комбинированным препаратом Стрибилд (элвитегравир 150 мг / кобицистат 150 мг / эмтрицитабин 200 мг / тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг). Начало второй части III фазы (Исследование 111) планируется на первый квартал 2013 года.
Исследования 104 и 111 являются рандомизированными, двойными-слепыми, 96-недельными клинических испытаний среди ВИЧ-инфицированных взрослых, ранее не получавших антиретровирусной терапии, с исходной вирусной нагрузкой ≥ 1000 копий/мл. В этих исследованиях будут рандомизированы (1:1) в общей сложности 840 пациентов: в первое группе (n = 420) пациенты будут получать один раз в день таблетку, содержащую TAF 10 мг / элвитегравир 150 мг / кобицистат 150 мг / эмтрицитабин 200 мг, а во второй группе (n = 420) — Стрибилд /Stribild.
В соответствии с требованиями FDA, первичной конечной точкой исследования будет достижение долей пациентов с вирусной нагрузкой <50 копий/мл к 48 неделе терапии. Вторичной конечной точкой является доля пациентов, достигших вирусной нагрузки <20 копий/мл и <200 копий/мл к 48 и к 96 неделям терапии.
В исследование будут включены пациенты с нарушениями функции почек, а именно пациенты со скоростью клубочковой фильтрации от 50 мл/мин до 90 мл/мин. У всех пациентов будет оценена минеральная плотность костной ткани до начала терапии и затем каждые 24 недели исследования (денситометрия DEXA).
Минеральная плотность костной ткани будет оцениваться для всех пациентов в начале и каждые 24 недели исследования. По окончании 96 недель участникам будет представлена возможность продолжить прием того препарата, который они получали в ходе исследования в ослепленном режиме. [4]

*пролекарство —химически модифицированная форма лекарственного средства, которая в биосредах в результате метаболических процессов превращается в само лекарственное средство.

[1]«Gilead Discontinues Development of GS 9005 and GS 7340; Company Continues Commitment to Research Efforts in HIV» 21 октября 2004 года, пресс-релиз Gilead.
[2]«Gilead Initiates Phase 2 Clinical Trial Evaluating GS-7340, A Low-Dose Novel Prodrug of Tenofovir for the Treatment of HIV» 24 января 2012 года, пресс-релиз Gilead.
[3]«Gilead Sciences Finalizes Agreement with Tibotec Pharmaceuticals to Develop and Commercialize a Single-Tablet Regimen of Prezista(R) with Emtriva(R), GS 7340 and Cobicistat» 15 ноября 2011 года, пресс-релиз Gilead.
[4] «Gilead Initiates Phase 3 Clinical Program for Tenofovir Alafenamide, a Novel Low-Dose Prodrug for the Treatment of HIV» 24 января 2013 года, пресс-релиз Gilead..

Фестинавир (festinavir, OBP-601) является представителем нового поколения нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Работы над молекулой были начаты в Йельском университете, в июне 2006 года японская компания Oncolys BioPharma лицензировала разработку у Йельского университета , а в декабре 2010 года права на OBP-601 у Oncolys BioPharma приобрела компания Bristol Myers-Squibb (BMS) за 286 млн. долларов.
Фестинавир — производное ставудина (d4T), так же является аналогом тимидина. В сравнении с «родителем», фестинавир показал меньшую митохондриальную токсичность, лишь незначительно угнетая митохондриальный синтез ДНК.
Результаты Фазы 1а клинических испытаний были представлены в сентябре 2010 года на 50ой конференции ICAAC в Бостоне. В ходе клинических испытаний фестинавир применяется в режиме один раз в сутки. Удовлетворительная переносимость и вирусологическая активность показана для доз 300-600 мг в сутки. Известные характеристики фестинавира позволяют предположить сравнимый, а возможно и лучший профиль эффективности и безопасности, в сравнении с существующими НИОТ. Получены данные об активности препарата в отношении штаммов ВИЧ, устойчивых одновременно к абакавиру и тенофовиру, что делает фестинавир кандидатом для терапии ВИЧ-инфекции с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ).
В настоящее время фестинавир находится во II фазе клинических испытаний.

Bristol-Myers Squibb and Oncolys BioPharma Enter Global Licensing Agreement For Investigational HIV Compound, 20 декабря 2010, пресc-релиз
Cotte L, Dellamonica P, Raffi F. и др. «A Phase-Ib/IIa Dose-Escalation Study of OBP-601 (4’-ethynyl-d4T, Festinavir) in Treatment-Experienced, HIV-1-Infected Patients» 50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC 2010). Boston, September 12-15, 2010. Абстракт.

Априцитабин (apricitabine, ATC) , экспериментальный нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ), является производным цитидина и структурно близок к ламивудину и эмтрицитабину. Препарат исходно позиционировался, как средство преодоления резистентности к другим НИОТ, в первую очередь ламивудину и эмтрицитабину.
Априцитабин был разработан компанией BioChem Pharma (BCH10618), после ее поглощения компанией Shire Pharmaceuticals препарат имел кодовое название SPD754, затем, когда права на разработку были проданы австралийской фармацевтической компании Avexa, препарат исследовался под кодовым названием AVX754.
Фаза IIa клинических испытаний априцитабина закончилась весной 2007 года с достаточно обнадеживающими результатами: изучалась активность препарата, при мутации M184V, которая приводит к резистентности в отношении ламивудина (3TC). Препарат изучался в дозировках 600 и 800 мг в сутки, разделенной на два приема, вне зависимости от приема пищи, в сравнении с ламивудином в дозе 150 мг в сутки.
Профиль безопасности
Исследования показали хорошую переносимость препарата и сравнительно высокий уровень контроля вирусной нагрузки. В ходе 24 недельного исследования в фазе IIb не было зарегистрировано серьезных неблагоприятных событий, связанных с терапией априцитабином. Наиболее часто наблюдались тошнота, диарея, назофарингит и легкие или умеренные нарушения липидного профиля/
Не было зафиксировано на фоне терапии ATC случаев кожных проявлений, панкреатитов, нарушений функции печени, повышения уровня липазы и лактатацидоза, так же не отмечалось развития нейропатий и угнетения функции костного мозга. В июле 2009 года компания Avexa объявила об обнадеживающих результатах 96 недель исследований фазы IIb (планируемая продолжительность фазы IIb составляла 144 недели).
В пресс-релизе компании в 2009 году были представлены результаты 96 недель исследований, в ходе котрых не было зафиксировано развития резистентности к ATC. C удовлетворением исследователи отмечали, что в истории создания препаратов для терапии ВИЧ/СПИД не было еще примера, когда не отмечалось случаев формирования резистентности по прошествии боле чем двух лет использования лекарства. Так же, отмечалась хорошая переносимость, со ссылкой на то, что 95% участвующих в исследованиях не прерывали терапию из-за побочных эффектов, а наблюдавшиеся побочные эффекты относились к легким и умеренным. Следует отметить, что в пресс-релизе фигурировали большие дозировки 800 и 1200 мг в сутки, что заметно выше дозировок, применявшихся в более ранний период исследований.
10 мая 2010 года компания Avexa объявила о закрытии исследований априцитабина в фазе III, так же ушел в отставку исполнительный директор компании Джулиан Чик (Julian Chick). Объявление о прекращении исследований привело к падению цены акций компании на 78%.
Сегодня нет данных, позволяющих предполагать, что закрытие исследований связано с безопасностью или эффективностью априцитабина. Причина скорее носит коммерческий характер, и связана как с финансовым состоянием компании Avexa, так и с маркетинговыми перспективами разработки — априцитабин исходно позиционировался как терапия второй линии, в случаях необходимости преодоления возникшей резистентности. Нельяз исключать, что в будущем разработка будет приобретена и выведена на рынок другой фармацевтической компанией.

Фосалвудин и фозивудин В портфеле небольшой немецкой компании Heidelberg Pharma имеются два представителя НИОТ: фосалвудин и фозивудин.
Фосалвудин fosalvudine, fosalvudine tidoxil, FLT) метаболизируется в организме до фтортимидина аловудина1. Предполагалось, что использование вещества, в неактивной форме, но с активным метаболитом, позволит снизить токсичность, характерную для производных фтортимидина.
В I и II фазах клинических испытаний изучались дозы фосалвудина 5,10,20 и 40 мг. В 2007 году Heidelberg Pharma объявила о второй фазе клинических испытаний фосалвудина.
Во второй фазе испытаний исследователи сфокусировались на дозах 20 и 40 мг. Вторая фаза исследования проходила в России и Аргентине, с участием сорока трех наивных пациентов. В дозах от 5 до 40 мг фосавудин снизил вирусную нагрузку в 10 раз в течении 14 дней исследования, при этом не наблюдалось серьезных неблагоприятных событий. Данные второй фазы испытаний были представлены на 4ой конференции IAS в Сиднее (Австралия) 22-27 июля 2007 года.
Не удалось обнаружить прямого заявления разработчика о дальнейшей судьбе препарата, но согласно данным, приведенным в одном из исследований фосальвудина в 2009 году2, разработчик свернул исследования по причине неудовлетворительно высокой митохондриальной токсичности вещества.
Фозивудин (fozivudine: BM 211290, fozivudine tidoxil, FZT) второй препарат из класса НИОТ, разработанный компаниией Heidelberg Pharma, как и в случае с фосалвудином, на данный момент исследования остановлены. Так же, как и с фосалвудином, использовался принцип «про-лекарства» — препарат метаболизировался в активное действующее вещество в организме, уже после прохождения через печень. Но в отличии от FLT, исследования фозивудина были свернуты по результатам II фазы исследований, которые показали в группе из 72 наивных ВИЧ-инфицированных пациентов недостаточную противовирусную активность - было показано снижение вирусной нагрузки на 0,67 log, т.е. в 5 раз, в группе получавшией фозивудин два раза в дозе 600 мг. Потенциальным преимуществом у фозивудина, перед зидовудином, вероятно мог бы стать лучший профиль безопасности и возможность однократного приема.

  1. Аловудин (alovudine, MIV-310), был разработан ранее исследовался компанией Boehringer Ingelheim, но исследования были заморожены в 2005 году, как сказал CEO компании Medvir Lars Adlersson: «для мобилизации сил в области разработки новых ингибиторов протеазы», впрочем, возможно, что причиной остановки исследования стал узкий терапевтический диапазон препарата. «Completed phase II study with MIV-310 does not justify further development
  2. «Mitochondrial DNA Depletion in Rat Liver Induced by Fosalvudine Tidoxil, a Novel Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor Prodrug» Antimicrobial Agents and Chemotherapy, July 2009, p. 2748-2751, Vol. 53, No. 7 PubMed

Эльвуцитабин (elvucitabine, beta-LFd4C) нуклеозидный аналог L-цитозина, ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ), разработанный компанией Achillion Pharmaceuticals (Нью-Хевен, Коннектикут, США).
В 2009 году были закончены исследования фазы II, в настоящее время препарат исследуется в III фазе клинических испытаний. Препарат так же исследуется в отношении терапии гепатита B.
В 2004 году проводилось исследование ACH443-012, в котором были получены данные об эффективности различных доз, препарат исследовался в диапазоне от 5 до 20 мг с однократным приемом. Пациенты получали 5 или 10 мг эльвуцитабина один раз в сутки , или 20 мг через день(в комбинации с лопинавиром и ритонавиром). В исследовании было показано, что все три варианта дозирования обладают примерно одинаковой антиретровирусной активностью и обеспечивают снижение вирусной нагрузки примерно на 98%, все три варианта дозирования показали и сходный профиль безопасности.
В мае 2006 года было завершено двойное слепое рандомизированное исследование II фазы ACH443-017, в ходе которого оценивалась вирусная кинетика, фармакокинетика и безопасность эльвуцитабина в группе 24 наивных пациентов. Пациенты получали эльвуцитабин или плацебо в течении 7 дней. В группе эльвуцитабина было показано снижение вирусной нагрузки к концу недели терапии на 83%, против 1% снижения в группе плацебо. В следующей, 21 дневной фазе исследования не было выявлено возникновения выраженных неблагоприятных событий (3-4 ст. тяжести).
Рандомизированное слепое исследование фазы II ACH443-015 началось весной 2006 года, в котором эльвуцитабин исследовался с двумя антиретровирусными препаратами: Стокрин (эфавиренз) и Виреад (тенофовир), в сравнении с Эпивиром (3TC), в сочетании с той же парой препаратов, в группе из 78 наивных ВИЧ-инфицированных пациентов. Исследование было разбито на 12 недельный период и 84 недельный период, во второй период включались пациенты, с удовлетворительным ответом на терапию по результатам начального 12-ти недельного периода. В октябре 2008 года были объявлены результаты исследований первых 12 недель — была получена примерно идентичная эффективность и безопасность с препаратом сравнения (ЗТС).
В июне 2008 года Achillion объявил результаты 48 недель исследования, которые подтверждали высокий противовирусный эффект эльвуцитабина, сравнимый с 3TC (96% пациентов достигло неопределяемой вирусной нагрузки против 97% в группе ламивудина).
Результаты 96 недель исследования ACH443-015 объявлены компанией на 17 ежегодной конференции в Сан-Франциско. В группе эльвуцитабина по результатам 96 недель неопределяемая вирусная нагрузка была у 95% пациентов, против 93% в группе ламивудина при сопоставимом профиле безопасности.
В исследование ACH443-014A изучалась активность препарата в группе из 18 пациентов при наличии мутации M184V, обуславливающей резистентность в отношении ламивудина (3TC) в течении 14 дней, и пациенты с ответом на терапию включались в более длительное, 48 недельное исследование.
Производитель, обобщая промежуточные результаты исследований, указывает на следующие преимущества препарата:
  • Длительный период полувыведения – более ста часов, что может являться плюсом у пациентов с недостаточной комплаентностью и минимизировать негативные последствия пропуска приема препарата.
  • Низкая токсичность - фармакокинетические моделирование показывает, что эльвуцитабин обладает достаточным антиретровирусным действием в дозах, не обладающих токсическим воздействием на костный мозг, токсические эффекты в отношении костного мозга были зафиксированы в дозах более 50 мг в сутки, что превышает предполагаемый диапазон дозирования более чем в два раза. Профиль безопасности эльвуцитабина схож с профилем ламивудина, основные неблагоприятные события встречались с той же частотой или с более низкой.
  • Активность при наличии мутаций - препарат активен в отношении серотипов с наличием ряда мутаций, которые ведут к резистентности в отношении других антиретровирусных средств, например M184V, так же предполагается активность при мутациях M41L,T215Y, Q151M и 69SSS. («ACH-126,443: a new nucleoside analog with potent activity against wild type and resistant HIV-1 and a promising pharmacokinetic and mitochondrial safety profile». Dunkle LM, Oshana SC, Cheng YC et al., 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Chicago, IL, February 2001 [Abstract 303])
Однако, например, обозреватели TheBody.com отмечают, что перспективы препарата, который не показал явных отличий и преимуществ, по сравнению с имеющимся на рынке ламивудином остаются довольно туманными, и не разделяют оптимизма производителя, в отношении перспектив нового лекарства на рынке.

KP-1461 Перспективный препарат KP-1461 компании Koronis Pharmaceuticals является попыткой воплотить концепцию ускорения вирусного распада (Viral Decay Accelerationtm — VDA). Прототипы препаратов данного класса являются новым подходом в терапии ВИЧ.
Молекула KP-1461 в организме метаболизируется до KP-1212, которая в свою очередь, является возможным субстратом для обратной транскриптазы вируса, наряду с аденином, гуанином, тимином и цитозином, но данная молекула не блокирует транкрипцию, а может замещать нуклеотид цитидин в цепочке вирусной ДНК, образуя пару с гуанином, или замещая тимидин, образуя пару с аденозином, что в результате приводит к возникновению ошибок в геноме вируса.
С учетом того, что для ретровирусов исходно характерен высокий уровень ошибок при репликации, воздействие KP-1461 в перспективе, по утверждениям исследователей, должно приводить к т.н. «катастрофе ошибок» и коллапсу популяции вируса[1].
Предполагается, что для человека данная молекула не будет являться ни мутагеном, ни генотоксином, т.к. ДНК клетки человека не собирается в цитоплазме, где создается концентрация KP-1461, а с другой стороны в ядре клетки и митохондриях человека работают механизмы репарации, когда ошибочные нуклеотиды, или молекула типа KP-1461 вырезается из собранной цепочки, и замещается соответствующим нуклеотидом[2].
KP-1461 прошел стадии клинических испытаний 1 а, b и 2а, данные по испытаниям были представлены 13 сентября 2010 года на юбилейной конференции ICAAC в Бостоне[3].

  1. lKP-1461 Summary
  2. New Kind of Antiretroviral, KP-1461; Clinical Trial Recruiting. Interview with Stephen Becker, M.D. (by John S. James ) aidsnews.org
  3. First-In-Man Study of the Mutagenic Potential of Nucleoside KP1461 in HIV-1 Infection (presentation abstract H-1170a)



Материал взят с сайта  arvt.ru
Коллектив авторов arvt.ru

Вверх